Merhabalar! Bu yazımda, kolesterol düşürücü ilaçlar ve bedenimize olan etkilerinden bahsedeceğim. Elbet birden oldukça çeşitte kolesterol düşürücü ilaçlar mevcut fakat mevzumuz bilhassa en oldukça kullanılan, molekül adı -statin ile biten kolesterol ilaçları ile ilgili olacak. Halk içinde bilhassa son yıllarda statinlere ilaç değil de adeta zehir gözüyle bakılması benzer biçimde bir yönelim mevcut. Sanki her ilacı içenin ya da uzun dönem kullananın karaciğeri ve böbreği bitiyor, sanki her insanın kol bacak ağrısının sebebi bu, illa ki iktidarsızlık görülüyor, her içen eninde sonunda demans hastası oluyormuş benzer biçimde bir idrak mevcut. Tv programlarında kendi görüşünü kanıt ile destekliymişçesine evrensel bir doğru benzer biçimde özetleyen ‘hoca’larımızın da halkın tepkilerinin bir kısmında oranı olabilir mi? Sahi, kolesterol ilaçları hakikaten bu şekilde mi? Biz kardiyologlar acaba hastalarımızın ilaçlardan meydana gelen şikâyetlerine kulak mı tıkadık bunca yıl da bu grup ilaçlara bu kadar tepki oluştu? Yarar yerine zarar vermiş olabilir miyiz? Her şeyden ilkin elbet bu sorulara yanıt verirken elimizdeki kanıtlara nazaran, objektif olarak konuşacağız.

Hiçbir ilaç için ‘bunun asla yan tesiri yoktur’ benzer biçimde bir iddiası olamayacağını, her ilacın her hastaya, daima kâr-zarar hesabına gore verildiğini ilk olarak belirtmek isterim. Yazımda yan etkilerin daha kolay anlaşılabilmesi için kimi zaman statinleri aspirin (asetil salisilik asit) ile karşılaştıracağım. Hani şu başımız ağrıdığında arada bir aldığımız, canımız kan sulandırmak istediğinde (?) bir süre alıp bıraktığımız, tertipli alırken bile ilaçtan saymadığımız için doktorumuza söylemediğimiz aspirin var ya! İşte o… Haydi başlamış olalım! 19. yüzyılda yaşamış olan Alman patolog Virchow’un tıkayıcı damar hastalığından ölen hastaların damar yapılarını incelemiş olduğu vakit damar duvarlarında görmüş olduğu ‘sarımsı yağlı yapı’ları ‘aterom’ olarak tanımladığından beri(1), kolesterol yüksekliği ile damar tıkanıklığı arasındaki ilişkiyi biliyoruz. Gene de o dönemde doktorlar kolesterol yüksekliği ile kalp damar hastalığı arasındaki ilişkide hemen hemen ikna olmamıştı, ta ki 1950 senesinde süregelen büyük ve meşhur Framingham çalışmasına(2) kadar… Seneler süresince takip edilen 5.209 tane hasta yardımıyla, bugün kalp damar hastalığına yol açabilecek risk faktörleri tek tek sağlam olarak tanımlanabildi. Kan kolesterol düzeyleri ile damar hastalığının yakın ilişkisi de ilk kez ikna edici halde ortaya kondu. Bu da yetmiyormuş benzer biçimde arkasından dünyanın her yerinden gelen değişik çalışmalarda da yüksek kan kolesterol düzeyleri ile kalp damar hastalığından ölüm ile arasındaki kuvvetli ilişki doğrulandı. Bu bulgular ile Lipid Hipotezi artık kolaylıkla oluşturulabilirdi: ‘Kandaki Total Kolesterol (ya da daha net olarak LDL- fena kolesterol) seviyesi kalp damar hastalığı ile ilişkilidir ve seviyenin düşürülmesi kalp krizi yada öteki kalp damar hastalığı olasılığını düşürür’. Nokta! Doğrusu artık önümüzde bu kadar ikna edici emekler varken ‘kolesterol ile damar tıkanıklığının ilişkisi yoktur’ düşüncesi benzer biçimde bir şımarıklığın içine giremeyiz! Kolesterol düşürme gayreti doğal olarak ki ilk olarak statinlerle ile başlamadı. Rejim önerileri elbet ilk sıra tedavi önerisi idi fakat bu yolla sadece kolesterol seviyelerinde ufak değişimler elde edilebiliyordu. Safra asit sekstranları, nikotinik asit, kolestipol, probukol…

Hepsi statin öncesi devrin ilaçlarıdır. Hem tesirleri hem de hastalar tarafınca tolere edilebilirlikleri kısıtlıdır. Dünyada ilk statin tedavisi 1987 senesinde ABD Birleşik Devletleri’nde ‘Lovastatin’ molekülünün onay alması ile başladı. Mantar kaynaklı olarak üretilen bu ilk statin yardımıyla o devrin doktorları, 80mg’lık doz ile hastalarındaki kolesterol seviyelerini acıklı olarak düşürebildi. İlaçlar fazlaca azca bir yan tesir profili ile LDL kolesterolü averaj %40 oranında indirilebildi. Sonrasında görüldü ki LDL’deki ortalama 40mg/dl düşüş sağlanan her 100 damar hastasının 10’unu ilerideki yeni bir damar hastalığından kurtarmak mümkün olabiliyor(3). Simvastatinden sonrasında 1989 senesinde arkadan gelen pravastatin oldu ve yaygınca kullanıldı. Fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve nihayet pitavastatin ile statin ailesi bugünlere ulaştı.

Peki ya yan etkisinde bırakır? Ne pahasına bu sonuçlar elde edildi? Statin kullanılırken karşılaşılan sık yan tesir kas şikâyetleridir. Kullanan hastaların %10’unda görülme sıklığı bildirilmiştir. Gene de arada şunu da söylemek gerekir ki bu en sık yan etkiyi araştıran araştırmacılar, hastalarda bilhassa ‘nosebo’ denen etkiyi de ortaya çıkardılar. Nosebo tesiri, bir tedavinin ihtimaller içinde bir negatif yan tesiri için beklentisi olan hastalarda, bu yan etkinin ilacın hakikaten sebep olabileceğinden de daha sık olarak hastada görülmesidir. Sahiden de çalışmalarda içinde asla statin bulunmayan ‘boş’ ilacı alan hasta grubunda (bu gruba plasebo grubu denir ki bu grup ne ilacı aldığını bilmez) hastaların %30’u almış olduğu ilaca bağladığı kas ağrıları yüzünden ilacı bırakmak zorunda kalmış! Statinlerin kas ağrısı yapabileceğini tedaviden ilkin okuyan ya da öğrenen birisinde kas ağrıları olması gerekenden de fazla görülüyor doğrusu. İnsan psikolojisi bir garip hakikaten! Bir şeye hakikaten inanırsak onu gerçek hale getirebiliyoruz, negatif anlamda olsa bile. Bu sübjektif yan tesir haricinde statin kullanımı ve geliştirilmesi aşamasında en belirgin duraksama ve haklı önyargı, 1998 senesinde ‘Serivastatin’ molekülünün piyasaya sürülmesi ile beraber oldu. Bu molekül ile hastalarda, öteki statinlerle karşılaştırılamayacak sıklıkta kas dokusu harabiyeti (rabdomiyoliz) bildirildi. Serivastatinin niçin öteki statinlerden daha fazlaca rabdomiyoliz yapmış olduğu bile araştırılamadan, molekül üretici şirket tarafınca piyasadan apar topar çekildi.

Bu vaka bazı doktorların statinlerin güvenilirliği ile ilgili inançlarını elbet oldukça sarstı. Çağıl statinlerde rabdomiyoliz ihtimali 10.000’de 1’dir. Derhal aspirin ile karşılaştırmak gerekirse, o ilaçtan saymadığımız aspirini tertipli kullanan her 200 hastadan biri, hayatlarının bir döneminde aspirine bağlı ciddi kanama geçiriyor (mesela beyin kanaması, mide kanaması). Oran hiç de azca değil, değil mi? Şimdi de ‘10.000’de 1’ sıklığına bu gözle yeniden bir bakın… Son aşama kabul edilebilir bir oran olduğu ortada. Bu yan etkinin de derhal tamamının ilacı kesmekle ortadan tamamen kalkacağını da eklersek sanırım bu açıdan endişelenecek bir şey olmadığına ikna olabiliriz.

Bundan sonrasını poliklinikte de bu mevzuyla ilgili en oldukça gelen sorular üstünden, soru-cevap olarak gidelim: Statinler ile karaciğer hasarı olur mu? AST ve ALT dediğimiz karaciğer enzimlerinin yüksekliği ile görülen bu tablo, statin çalışmalarında ortalama %3 sıklıkta görülmüştür. İlacı kesmeseniz bile hastaların %70’inde kendiliğinden düzelir, kalanlar da ilaç değişikliği ve kesilmesi ile tamamen giderilir. Amerikan FDA kuruluşunun son görüşüne gore statin tedavisi altındaki hastaların artık rutin karaciğer enzim takibine bile gerek kalmamıştır! Statinler unutkanlık yapar mı? Demansı (erken bunama) kolaylaştırır mı? Hayır. Bu mevzuda kaygılar olsa da meydana getirilen çalışmalarda statinlerin unutkanlıkla ya da demans gelişimi ile bir ilişkisi bulunmadı. Statinler ile böbrek hasarı olur mu? Yüksek doz statinler ile böbrek hasarı olabileceği bazı çalışmalarda ortaya konmuştur fakat olasılık 1.700’de 1’dir. Statinler şeker hastalığına neden olur mı? Mevcud şeker hastalığımı kötüleştirir mi? Bu probleminin cevabı evettir. Esasen statinlerin yan etkilerini konuşacaksak işte bu şekilde gerçek yan etkilerden bahsetmeliyiz! Son bir emek verme(4) gene yüksek doz, kuvvetli statinler ile takipte tip 2 diyabet gelişim riskinin, asla ilaç almayanlara nazaran 2 kat daha yüksek buldu. Kayda kıymet bir oran. Diyabet kalp damar sağlığını tehdit edici en mühim risklerdendir. Gene de bu çalışmanın sonunda bile yazarlar emek vermeyi ‘Statinler kalp hastalığı ve inmeyi önlemek için oldukça etkili ilaçlardır. Bu emekler temel alınarak hastalara daha ilkin reçetelenmiş statinlerini kesmeleri asla söylenemez.

Sonuçlar, daha ziyade hasta ve doktorun takipte diyabet gelişimi için farkındalığını arttırmalıdır.’ diyerek bitirmişler. Doğrusu demek istiyorlar ki, bu yolda hastada yeni tanı şeker hastalığı gelişebileceğini bilmeliyiz ve hastaları bu açıdan da takip etmeliyiz. Riskleri bilerek yola devam etmek, statinlerin yararlarından azami olarak faydalanabilmemizi sağlar. Statinler kansere neden olur mı? Çalışmalarda statinlerin kanser sıklığını arttırdığını düşündürecek bir bulguya rastlanmadı. Statinler ile iktidarsızlık olur mu? Statinlerin iktidarsızlığa yol açtığını belirten ya da tam tersi iktidarsızlıktan söyleyen yayınlar mevcut. Bu mevzuda son nokta konmadı. İlacı kullandım sonrasında tahlil yapılmış oldu, kolesterolümün düşmüş olduğu söylendi. Artık statini kesebilir miyim? Hayır! Statin yardımıyla kolesterol değerleri istenen seviyelere indiğinde bunu anlamı ‘artık yeter, kati’ DEĞİL, ‘aynen bu şekilde devam edin’dir. İlacı aldığınız sürece değerler o şekilde kalır. Keserseniz kısa zamanda kolesterol değerleri başa döner. Niye kolesterolü düşürmekte, bu ilaçları hastalara kullandırtmakta ısrar ediyorsunuz? Biz bu yolla en düz manası ile yaşam kurtarıyoruz da ondan. İnsanlar günümüzde en sık damar hastalıklarından ölmekte. Damar hastalıklarına pozitif yönde tesir eden her ilaç, direkt ömrün uzaması ile ilişkili. Örnek vermek gerekirse İngiltere’de statin kullanımı ile bir yılda 7.000 kişinin yaşamı kurtuluyor! Bu hem de şu demek: Televizyonlara çıkıp ne olursa olsun kolesterol ilacı kullanmayın demek bir halk sağlığı suçudur! Elbet ısrar edeceğiz. Kolesterol seviyem düzgüsel olmasına karşın tabip niye bana ilaç reçeteledi? Statinlerin yararları yalnız kolesterol seviyesi yüksek iken değil, düzgüsel yada normale yakın iken de yayınlandı(5), (6), (7), (8), (9). Bilhassa kalp damar hastalığını tanısı konmuş kişilerde bu yarar emsalsiz. Ceviz suyu içeyim ben? Naturel tereyağı? Kanıta dayalı tıpta, kolesterol ve damar sağlığına iyi geldiği gösterilmiş tek rejim çeşidi Akdeniz seçimi rejimdir(10). Bu biçim rejimde taze sebze ve meyveler, yemişler (ceviz dâhil), bakliyatlar, patates, tam tahıllar, ekmekler, balık ve deniz ürünleri, zeytinyağı, baharatlar ve otlar yanında beğenseniz de beğenmeseniz de günlük 1 bardak kırmızı şarap tüketimi de vardır. Hayvansal besin tüketimi en azda tutulur. ‘Kanıta Dayalı Tıp’ diye bir kaygınız yoksa tv izlemeye devam edebilirsiniz. Esasen doktorlar ilaç firmaları ile anlaşmalı! Doktorların tedavi kılavuzlarını da büyük firmalar manipüle ediyor! Bizlere ilaç diye zehir yutturuyorlar! Evet. Elvis Presley de ölmedi aslına bakarsan.

Sizin bu kanıtları kabul etmeyip de damar hastalığı için kanıta dayalı başka alternatifiniz var ise biz memnuniyetle ikna olmaya hazırız! Fakat bir dakika! Sakın siz de ‘özgür gezen-organik-doğal-özgür tavuk yumurtası, doğal-köy tereyağı’ firmaları ile anlaşmalı olmayasınız! Statinler, damar hastalığına karşı elimizdeki en mühim silahlardandır. Damar hastalığının yalnız bir ayağı olan kolesterol ile olan savaşımızda yeni ilaçlar da ufukta görünmeye başladı. PCSK9 inhibitörleri denen, 2-4 haftada bir subkutan enjeksiyon ile uygulanan bu ilaçlar, bu harpte bir başka çığırı açacak benzer biçimde görünüyor. Piyasadaki 30 yılını çoktan doldurmuş olan statin ailesinin etkilerini ve yan etkilerini artık iyi biliyoruz. Bu tedaviyi verirken de yolumuzda ne benzer biçimde dönemeçler bulunduğunun da farkındayız. Her şey bir kâr-zarar dengesidir. Bu dengenin kurulmasında doktorunuza güvenin ve aman diyelim, bilimin ışığından ayrılmayın! Sıhhatli Günler!

KAYNAKLAR 1.Virchow R. Phlogose ung Thrombose im Gefassystem, Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt-am-Main, Meidinger Sohn and Company 1856:458-46 2.Kannel, W. B., Gordon, T., & National Heart Institute (U.S.). (1968). The Framingham study: An epidemiological investigation of cardiovascular disease. Bethesda, Md.: United States. Department of Health, Education, and Welfare, National Institutes of Health. 3.Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289–1297. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2016.13985 4.Zigmont, Victoria & Shoben, Abigail & Lu, Bo & Kaye, Gail & Clinton, Steven & Harris, Randall & Olivo-Marston, Susan. (2019). Statin users have an elevated risk of dysglycemia and new‐onset‐diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 35. e3189. 10.1002/dmrr.3189. 5.McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97:89C–94C. 6.Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Açık oturum. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol. 2006;97:77C–81C. 7.Pasternak RC, Smith SC, Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation. 2002;106:1024–8. 8.Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–207. 9.Stein EA, Amerena J, Ballantyne CM, Brice E, Farnier M, Guthrie RM, et al. Long-term efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg in patients with severe hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2007;100:1387–96. 10.Keys A, Grande F. Dietary fat and cholesterol. Am J Public Health 1957;47:1520–1530